DGS-Praxisleitlinie

Cannabis in der Schmerztherapie

I- Vorwort

Plädoyer für eine patientenzentrierte Medizin im Umgang mit Cannabinoiden

Cannabinoide nehmen in der schmerz- und palliativmedizinischen Versorgung der betroffenen, schwerkranken Patienten einen zunehmend wichtigen Platz ein. Gleichzeitig besteht eine weitreichende Verunsicherung in der praktischen Anwendung der verschiedenen Cannabinoid - Wirkstoffe in der praktischen Medizin. Unsicherheit im Umgang mit Cannabinoiden aufgrund einer niedrigen bis mäßigen Evidenzlage ist weit verbreitet insbesondere in den vorhandenen wissenschaftlichen Publikationen, weniger bei den Anwendern. Der „medical need“ in vielen Indikationen, für die Cannabinoide eine Rolle spielen könnten, ist offenbar so hoch, dass es für viele Patienten unzumutbar erschiene, auf größere, zumal höherrangige RCT-Studien (randomisierte kontrollierte Studien) zu warten, obschon solide Daten selbstverständlich weiterhin dringlich erforderlich und erwünscht sind.

Die Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin e.V. (DGS) definiert sich als Vertretung einer „best practice“, also einer patientenzentrierten Versorgung; sie möchte mit dieser Praxisleitlinie eine Hilfestellung für die Anwendung von Cannabinoiden in der konkreten Betreuung von schwerstkranken Patienten bieten. Eine Förderung des Freizeitgebrauchs von Cannabis wird ausdrücklich abgelehnt.

Was bedeutet „patientenzentrierte Medizin“ in dieser Praxisleitlinie?

Patientenzentrierte Medizin muss symptomorientiert sein, sollte vornehmlich nach Patientenpräferenzen fragen und nach dem konkreten Nutzen für ihre Versorgung.

Praxisleitlinien stehen somit im Kontrast zu „herkömmlichen“ evidenzbasierten Leitlinien, wie sie bisher in Deutschland meist publiziert wurden und werden; diese herkömmlichen Leitlinien sind krankheitsorientiert, daneben orientiert an ärztlichen Sichtweisen, sie fragen nach der Wirksamkeit einer Therapie anhand statistischer Mittelwerte und berechneter Signifikanz. Sie laufen Gefahr, Standardisierungen zu unterstützen und den individuellen Patienten aus den Augen zu verlieren. Sie „helfen“ nur bei hoher Evidenz, indem sie Versorgungsentscheidungen beeinflussen oder bestimmen. In der Schmerzmedizin haben solche Leitlinien bisher nicht durchgreifend die flächendeckende schmerzmedizinische Versorgung verbessern können; denn es liegen in der Tat Krankenkassendaten vor, die belegen, dass die Zahl der chronisch Schmerzkranken in Deutschland in den letzten Jahren eher sogar gestiegen ist.

Praxisleitlinien berücksichtigen deshalb nicht nur die externe Evidenz, die sich aus der Literaturrecherche ergibt, sondern auch die interne Evidenz durch die Erfahrungen der Anwender sowie die Erfahrungen, Werte und Haltungen der Patienten.

RCT-Studien, die im Übrigen auch zur Untersuchung von Cannabinoiden wünschenswert bleiben, repräsentieren oft nur ein äußerst selektioniertes Patientengut, das nicht erlaubt, wissenschaftliche Erkenntnisse auf eine gute Patientenbetreuung in der Fläche zu extrapolieren. Gerade für den medizinischen Gebrauch von Cannabinoiden zeigt sich vielfach, dass RCT-Studien und ihre Surveys auf der Ebene Ia der Evidenz zu anderen Einschätzungen gelangen, als sie im Versorgungsalltag durch Anwender glaubhaft berichtet werden. Die Literatur zu diesem Widerspruch ist umfassend und zeigt sich auch in der nachfolgenden Literaturrecherche.

Die möglicherweise völlige Abwesenheit, die schwache oder mäßige Evidenz für eine medizinische Verwendung von Cannabinoiden mag bedeuten, dass Studien fehlen oder schlecht angelegt wurden, aber keineswegs, dass eine Wirkung nicht existiert, obwohl sie bisher nicht oder nicht eindeutig bewiesen werden konnte. Eine mäßige Evidenz belegt keineswegs, dass eine Wirkung und damit medizinische Indikation nicht besteht.

Zu ähnlichen Fehldeutungen hat zuletzt in Deutschland die Arbeit von Häuser et al. (Deutsches Ärzteblatt, 38/2017, S.627-634) beigetragen, die einem breiten medizinischen Publikum zugänglich gemacht wurde. Bei hoher methodischer Qualität legt die Arbeit nahe, dass in den „etablierten“ Indikationen für Cannabinoide, außer für neuropathischen Schmerz, keine ausreichende Evidenz bestehe. Daher könne ihr Einsatz nicht oder nur beschränkt empfohlen werden. Die jüngsten Entwicklungen und Verordnungszahlen bis 2018 in der deutschen Versorgungsrealität laufen diesen Empfehlungen deutlich zuwider.

Zurück zur gegenwärtigen Studienlage: bemerkenswert erscheint aus schmerzmedizinischer Sicht, dass für alle vorhandenen RCT-Studien eine Schmerzreduktion von 30% gegenüber Placebo gefordert wird. Diese Forderung erfüllen zahlreiche andere Substanzen, die zur Schmerzreduktion seit vielen Jahren gebräuchlich sind, bekanntlich nicht, z.B. Opioide in verschiedenen Indikationen bei Nichttumorschmerzen (siehe LONTS). In der Versorgung von Tumorpatienten kann eine Schmerzreduktion von 10% oder 20 % ein bedeutsamer Erfolg sein, wenn die Verträglichkeit der Medikation nicht entgegensteht.

Erwartbar und berechtigt werden die oft zu kurzen Behandlungszeiten und Patientenzahlen mit Cannabinoiden in den vorhandenen RCT-Studien beklagt (W.Häuser, M.-A. Fitzcharles, L.Radbruch, F.Petzke in mehreren hochrangigen Arbeiten); doch ist mit der wissenschaftlichen Feststellung der eingeschränkten Evidenz keinem schwerstkranken Menschen weitergeholfen. Letztlich ist durch das zum 11.3.2017 in Kraft getretene neue Gesetz dieser unlösbare Konflikt gordisch gelöst worden. Bezweckt die wiederholt vorgetragene Klage über mangelnde Evidenz wirklich eine Verbesserung der Patientenversorgung? - eher nein. Zu begrüßen ist, dass nach Einführung des neuen Gesetzes eine breitere Erfahrung in der Behandlung von Patienten zu erwarten ist. Die Menschheitsgeschichte blickt auf mehr als 4000 Jahre Erfahrungen mit Cannabis zurück. In Schweden haben 55000 Einwohner (16 Jahre und älter) in den letzten 30 Tagen Cannabinoide konsumiert (33), ob aus medizinischen Gründen oder im Freizeitgebrauch. In der Patientenwirklichkeit sind Cannabinoide bei Bedarf eher leicht beschaffbar.

Der Patient hat Anspruch auf eine gute Betreuung, wofür „gute“ Daten keine bzw. keine zwingende Voraussetzung sind. Leider unterscheiden die vorhandenen Studien oft nicht oder unscharf den medizinischen und Freizeitgebrauch von Cannabis. Es besteht die grundsätzliche Möglichkeit eines Bias in den allermeisten Studien durch den vorherigen Gebrauch von Cannabinoiden durch die Probanden. Diese Vorerfahrungen werden in den Studien durchgehend nicht berücksichtigt. Oft werden auch die Applikationsformen nicht getrennt untersucht (orale Formen, Blüten, Spray). Neben diesen Unwägbarkeiten sind Leitlinien der AWMF (Arbeitsgemeinschaft Wissenschaftlicher Medizinischer Fachgesellschaften) aufgrund ihres Umgangs mit Interessenkonflikten in die Kritik geraten (z.B.Internetportal Leitlinienwatch.de)

Der Verordner allerdings lebt in einer anderen als der Patienten- und Studienwirklichkeit: die Rationale seiner Entscheidungen beruht auf klinischen Daten zu Wirksamkeit, Sicherheit, Nebenwirkungen etc einerseits, auf seinen Vorerfahrungen in klinischen Situationen, die mit einem individuellen Patientenschicksal vergleichbar sind, andererseits. Die Datenlage wird häufig durch die Wahrnehmung eines schweren Schicksals zugunsten eines Heilversuchs in den Hintergrund treten (müssen).Derzeit erscheinen die Probleme im Umgang mit Cannabinoiden klein und relativ eindeutig für Nichtanwender, größer für den ärztlichen Verordner (und die Krankenkassen), sowie vergleichsweise klein für den schwerkranken Patienten. Die Akzeptanz der Ärzte in der Verordnung von Cannabinoiden ist sehr unterschiedlich. In Deutschland werden die meisten Kassenanträge zu Cannabinoiden aufgrund chronischer Schmerzen gestellt (W. Häuser, in: Der Schmerz, 30/1 – 2016, S. 44), danach aufgrund von Spastik bei MS, Tourette-Syndrom, depressiven Störungen, Aufmerksamkeits-Hyperaktivitäts-syndrom. Erstaunlicherweise tritt das Kachexiesyndrom zahlenmäßig in den Hintergrund ebenso wie die Indikation „Übelkeit und Erbrechen“, obschon z.T. gute Daten und Erfahrungen in diesen Indikationen vorliegen, z.T. mit offiziellen Zulassungen in mehreren Ländern.

Die Wahrnehmung und Akzeptanz der Therapieoption Cannabis bei Ärzten in verschiedenen Ländern müssen als uneinheitlich bezeichnet werden:

In Kanada ist das synthetische Cannabinoid Nabilon und das pflanzlich basierte Nabiximol zugelassen für:

  • Neuropathischer und Tumorschmerz
  • HIV- assoziierte Anorexie
  • Chemotherapie - induzierte Übelkeit/Erbrechen
  • chronischen neuropathischen Schmerzen
  • Tumorschmerz
  • chronischen entzündliche Darmerkrankungen
  • posttraumatischer Belastungsstörung (PTBS)

Die Kosten werden von den Krankenkassen getragen. Cannabis als Medizinalhanf kann nur über lizensierte Händlerhersteller bezogen werden und ist erlaubt, falls ein Arzt oder eine Krankenschwester bescheinigt, dass die Standardtherapien versagt haben. Der „Medizinalhanf“ wird nicht von den Krankenkassen übernommen.

In Israel ist Nabiximol (eine Mischung aus THC und Cannabidiol (CBD)) bei Schmerzen und Spastik bei MS und bei Tumorschmerz zugelassen. Einige Krankenkassen ersetzen die Kosten. Medizinalhanf ist erlaubt, wird jedoch streng kontrolliert und nur durch spezielle Ärzte in speziellen Indikationen abgegeben, nämlich bei:

Eine Verordnung ist nur möglich, wenn die Standardtherapien versagt haben.

In Deutschland ist THC als Dronabinol bereits seit 1998 in die Anlage der Betäubungsmittelverordnung aufgenommen worden und seither verordnungs- und verschreibungsfähig, dies jedoch als individueller Heilversuch außerhalb zugelassener Indikationen („off label“).

Die Legalisierung von Cannabis erhöht die Wahrscheinlichkeit des medizinisch indizierten Gebrauchs bei mehr als 50 % der Patienten (Pargam et al., Cancer 2017, 132 (22)). Die Zulassung in Deutschland zur Versorgung Schwerstkranker im März 2016 erfolgte nicht aufgrund öffentlichen Meinungsdrucks und politischem Willen unter Missachtung von Standards der Arzneimittelbehörden, weil eine ausreichende Evidenz für den Einsatz von Cannabinoiden vorhanden gewesen wäre, sondern weil tatsächlich in begründeten Ausnahmefällen, unter ethischen Gesichtspunkten und nach Versagen der Standardtherapien, im Einzelfall keine andere Möglichkeit besteht, als mit einem Cannabinoid zu einer angemessenen Symptomenkontrolle und/oder Verbesserung der subjektiven Lebensqualität bei einem -immer besonderen - Patienten zu kommen.

Viele der in Frage kommenden Patienten sind als palliativ entsprechend der Definition des SGB V einzustufen, ob sie nun unter einer Karzinomerkrankung leiden oder nicht; in der Palliativmedizin RCT-Studien zu verlangen, wird auch für andere Substanzen und Indikationen verständlicherweise nicht gefordert und ist aus ethischen Gründen auch in der Zukunft sicherlich nicht realisierbar bzw. erwartbar.

Jedoch strengere Kriterien an die existierende Studienlage zu Cannabinoiden anzulegen, strengere Kriterien als an andere, insbesondere palliative Maßnahmen und Medikamente, die zwar alltäglich angewendet, aber erst gar nicht einer Untersuchung auf vorhandene RCT unterzogen werden, weil bekanntlich solche RCT-Studien gar nicht existieren oder existieren können (Beispiele: Rehydratation am Lebensende; Therapie des Todesrasselns; Therapie des Delirs am Lebensende; u.v.a.m.), erscheint wie eine kollektive Verzerrung, der, nach Sichtung der international zugänglichen Literatur, offenbar vor allem deutsche Autoren zum Opfer fallen, so dass der Eindruck entstehen könnte, in Deutschland bestehe ein unbewusstes, zumindest unausgesprochenes Bedürfnis nach Leitlinien als Richtlinien mit Bindungscharakter für Behandler über die Mittel vorhandener oder nichtvorhandener Evidenz, letztlich ein besonderes Sicherheitsbedürfnis in der Therapie. Dieses Bedürfnis kontrastiert mit dem Befund, dass die Autoren solcher Leitlinien in den allermeisten Fällen stationär-klinisch tätig sind, selbst keine Cannabinoide verordnen und unerfahren in der konkreten Handhabung und Begleitung der infrage kommenden Patienten und Verschreibung von Cannabinoiden sind. Ihnen stehen Anwender gegenüber, die seit 1998 (Einführung von Dronabinol als Rezeptur-Arzneimittel in Deutschland) diese Substanzen überwiegend in der ambulanten Versorgung mit Einzelfallgenehmigungen eingesetzt haben. Diese erfahrenen Behandler hätten sich eine bessere Studienlage gewünscht, fühlten sich aber zuallererst den schwerkranken Patienten verpflichtet. Sie blicken auf knapp 20 Jahre mit durchgehend guten Erfahrungen zurück.

Die Schwächen der Evidenzlage zu Cannabinoiden können die Zurückhaltung in der Verordnung von Cannabinoiden bei vielen Ärzten wohl eher nicht begründen, sondern Unerfahrenheit und Mangel an Wissen. Unsere Literaturrecherche hat weitere Hinweise geliefert, die diese These unterstützen. Vor dem Hintergrund der Zulassung von Cannabinoiden in anderen Ländern (USA, Kanada, Israel) war es 2017 jedoch ethisch nicht mehr vertretbar, Schwerstkranken eine Therapieoption mit Cannabinoiden in Deutschland vorzuenthalten.

Wenn auch die wissenschaftliche Beweiskraft der medizinischen Versorgung mit Cannabinoden hinterherläuft: die schmerzmedizinische Betreuung erfordert pragmatisches Vorgehen. Der individuelle Patient steht im Vordergrund, nicht die Evidenz in der Versorgung. Eine gute Evidenzlage, damit Sicherheit für Vorgehensweisen und Therapieempfehlungen, ist weiterhin wünschenswert.

Mit der neuen Gesetzeslage seit dem 10. März 2017, die von den Fachgesellschaften weitgehend begrüßt wurde, sind folgende Cannabinoide erstattungsfähig durch die gesetzlichen Krankenkassen:

  • Cannabisblüten / Cannabis flos
  • Cannabisextrakte
  • Dronabinol
  • Nabilon
  • Nabiximol ( nach Bundesgesetzblatt Jahrgang 2017 ,Teil 1 Nr. 11)

Im Gegensatz zu den verfügbaren klinischen Studien entwickelt sich die Grundlagenforschung zu den Wirkweisen von Cannabinoiden, ablesbar auch an einer exponentiell ansteigenden Zahl von Publikationen, in den letzten Jahren rasch.

Wir wissen, dass der menschliche Körper über Rezeptoren für Endocannabinoide(CB1-Rezeptor, CB2-Rezeptor, PPAR-y (Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor Gamma) und Vanilloid-Rezeptoren) in zahlreichen Geweben sowohl im Zentralnervensystemals auch peripher verfügt.Entweder exogen zugeführte oder Endocannabinoide, beispielsweise Anandamid oder 2-AG (Arachidonylglycerol) setzen spezifisch nach dem Schlüssel - Schloß -Prinzip an diesen Rezeptoren an. Cannabinoide können aus Pflanzenanteilen durch Decarboxylierung (Erhitzung) in aktive Formen verwandelt werden oder synthetisch hergestellt werden. Als wirksamkeitsbestimmend hat sich das Delta – 9- Tetrahydrocannabinol (THC) erwiesen. Cannabinoide aktivieren präsynaptische CB1-Rezeptoren; die postsynaptische Erregung induziert die Endocannabinoid-Freisetzung. Das Cannabinoid-System normalisiert überschießende Neurotransmitter-Antworten und trägt so zur Homöostase verschiedener physiologischer Regelkreise bei.

Die Anwendung von Cannabinoiden gegen Schmerzen (Kopfschmerz, Geburts-schmerz, viszerale Schmerzen, Nervenschmerzen) und andere Symptome und Syndrome hat eine lange Tradition. Dass Cannabis, insbesondere nach der Isolierung von Morphium aus Opium im Jahre 1804 durch Sertürner, an Bedeutung verloren hat in der Medizin, zumindest auf dem europäischen Kontinent, wird der schwierigen Identifizierung der chemischen Struktur und der mangelnden Vorhersagbarkeit von Wirkungen und Nebenwirkungen in verschiedenen Darreichungsformen, insbesondere im direkten Gebrauch von Pflanzenanteilen, zugeschrieben. Die verschiedenen Cannabinoide sind erst in den Jahren 1963 und 1964 in Israel in ihrer Struktur vollkommen aufgeklärt worden. In der Mitte der 1990er Jahre, beginnend in Kalifornien, danach in 16 weiteren Staaten der USA binnen 16 Jahren, gelangten Cannabinoide wieder in den medizinischen Gebrauch zurück. Inzwischen stehen seit einigen Jahren in der westlichen Welt in definierten Indikationen etablierte Präparate als Rezepturarzneimittel oder Fertigarzneimittel, denen definierte Indikationen gegenüberstehen, zur Verfügung. Cannabinoide werden zur Behandlung schwerstkranker Menschen in der Zukunft sicherlich an Bedeutung gewinnen, wie ein Blick auf die Verwendung dieser Substanzen in Nachbarländern zeigt. Unsicherheit im Umgang mit den Substanzen müssen bei manchen Ärzten und Patienten dennoch überwunden werden; dazu soll und will diese Praxisleitlinie nicht nur beitragen, sondern ermutigen.

Kevelaer, im Januar 2018 J. Horlemann

II – Danksagung

Dank zu sagen ist den mehr als 4000 Mitgliedern der Deutschen Gesellschaft für Schmerzmedizin e.V., die sich intensiv seit mehr als 2 Jahren, unter sich verändernden gesetzlichen Rahmenbedingungen, für die Versorgung ihrer Patienten einsetzen, und mit der Verordnungsmöglichkeit von Cannabinoiden eine neue und wichtige Therapieoption in die Praxis umsetzen. Diese Mitglieder haben auf dem Frankfurter Schmerztag im März 2017, im Innovationsforum in Berlin im November 2017 und in vielen Schmerzkonferenzen und wissenschaftlichen Veranstaltungen Cannabinoide in der Versorgung ihrer Patienten erst wieder „salonfähig“ gemacht, gewissermaßen im Denken und Handeln.

Die Literaturarbeit wurde durch die beiden Autoren und erfahrenen Anwender von Cannabinoiden in der Schmerzmedizin, nämlich Dr.J.Horlemann, (Kevelaer)und N.Schürmann (Moers) sichergestellt. Ihnen zur Seite standen Frau C.Horlemann (München), sowie Frau Dr.D.Kowasch, die die Literaturrecherche organisatorisch unterstützte.

Beide sind dankbar, dass sich der gesamte Vorstand der Deutschen Gesellschaft für Schmerzmedizin e.V. (Frau Dr.S. Maurer, Bad Bergzabern; der Präsident Herr Dr. G. Müller – Schwefe, Göppingen; K.Längler, Erkelenz) in den Prozess der Leitlinienentwicklung eingebracht haben. Besonders hervorzuheben ist die konstruktive Begleitung des Projektes durch Herrn PD Dr.M.Überall, Nürnberg. Herrn Dr.O.Emrich verdanken wir eine detailkritische Durchsicht des Textes. Die Entwicklung der Praxisleitlinie wurde durch Herrn Prof. Dr. Gottschling, Saarbrücken mit Ergänzungen und Anregungen unterstützt.

Ihnen allen gilt der Dank der Autorenteams.

III– Methodischer Hintergrund

Zunächst wurde im Laufe des Jahres 2017 die zugängliche Literatur im Umfeld der Thematik „Cannabis und Schmerz“ durch Handsuche gesichtet. Es handelte sich um 85 wissenschaftliche Publikationen, Veröffentlichungen von Behörden oder Experten-meinungen, in der Regel vor 2012 erschienen, die im eigenen Bestand der Autoren, durch Hinweise aus dem ärztlichen Kollegenkreis und der gängigen bzw. zugänglichen Literatur in der Schmerzmedizin sowie durch Kongresse bekannt waren und zitiert wurden (Literaturteil I).

Im zweiten Schritt erfolgte eine strukturierte Erhebung der Literatur über die medizinische Datenbank Pub.Med.gov (U.S. National Library of Medicine, National Institutes of Health) am 10.12.2017 unter den Stichworten „Pain“ und „Cannabis“ für die letzten 5 zurückliegenden Jahre (Suchoption „Human“). Die Recherche ergab 968 Artikel.

258 von 968 Artikeln wurden identifiziert, die für die Praxisleitlinie in Betracht kamen und durch das Autorenteam nach evidenzbasierten Kriterien bewertet wurden.

Die beiden Untersucher (J.Horlemann, N.Schürmann) nahmen eine voneinander unabhängige Einstufung der Evidenz der Literatur vor, die sich aus der Datenbankrecherche ergeben hatte. Alle 258 Artikel werden ausnahmslos im Literaturverzeichnis aufgeführt (Anhang, Literaturteil II). Diskrepanzen in der Einstufung wurden in mehreren Arbeitssitzungen diskutiert und abgeglichen.

Im Literaturteil II wird die Einstufung der Evidenz zu jedem einzelnen Artikel aus der Literaturrecherche aufgelistet. Aus den Einstufungen in ihrer Summe aus den Arbeiten im Literaturteil I und II ergeben sich die evidenzbasierten Empfehlungsgrade (A-C) für die Einzelaussagen der Praxisleitlinie zu den Indikationen, Wirkungen und Nebenwirkungen von Cannabinoiden.

Empfehlungsgrad A: Daten aus mehreren, randomisierten klinischen Studien oder Meta-Analysen

Empfehlungsgrad B: Daten aus einer randomisierten Studie oder mehreren großen nicht randomisierten Studien

Empfehlungsgrad C: Konsensusmeinungen von Experten und/oder Evidenz aus kleinen Studien, retrospektiven Studien oder Registern

Das weitere Procedere einer Praxisleitlinienentwicklung sieht eine Kommentierungs-, danach eine öffentliche Konsentierungsphase vor, an der Ärzte innerhalb und außerhalb der DGS (Deutsche Gesellschaft für Schmerzmedizin e.V.) sowie Patienten sich beteiligen.