Kommentierung der DGS-Praxisleitlinie

Cannabis


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I. Zur aktuellen Evidenzlage

Im Jahr 2016 erschien eine Schwerpunktausgabe in „Der Schmerz“ (Band 30, Heft 1) mit dem Titel: „Cannabinoide in der Schmerz- und Palliativmedizin. Gibt es genügend Evidenz?“ Die Ausgabe untersuchte umfassend schmerzmedizinisch relevante Themen für die Verordnung von Cannabinoiden aufgrund einer datenbankunterstützten Analyse der vorhandenen Literatur. Die Wirkung, Verträglichkeit und Sicherheit von Cannabinoiden erfasste die Literaturrecherche bis 11/2015, die palliative Versorgung bis 04/2015, Cannabinoide in der Gastroenterologie bis 03/2015, rheumatologische Erkrankungen bis 2013 und neuropathische Schmerzen bis 11/2015.

Eingeschlossen in diese umfassende Betrachtung der vorhandenen Evidenz zu Cannabinoiden wurden, unter Einhaltung der Empfehlungen der Cochrane Collaboration, gemäß dem Preferred-Reporting-Items-for-Systematic-Reviews- and Meta-Analyses (PRISMA)-Statement, nur Studien von guter Qualität: Randomisierte, kontrollierte Studien, gegebenenfalls im Cross-over-Design, mit angemessener Therapiedauer und Patientenzahlen.

Es wurden gleichermaßen Medizinalhanf und orale bzw. nasal zugeführte Cannabinoide untersucht (Cannabidiol, Dronabinol, Nabilon, Nabiximol). Eine Begrenzung auf Patienten bestimmter Altersklassen erfolgte nicht. Unter sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung wurden, nach Versagen etablierter medikamentöser Therapieversuche, individuelle Heilversuche in folgenden Indikationen gesehen:


1. Palliative Versorgung:

In die Meta–Analyse von Mücke, M.et al. (158) wurden 9 Studien (n=1561) eingeschlossen. Die Tumorkranken wurden im Median mit einer Dauer von 8 Wochen, die HIV-Erkrankten 6 Wochen, Patienten mit Morbus Alzheimer 2 x 6 Wochen beobachtet. Im Ergebnis waren Cannabinoide bei Tumorpatienten dem Placebo in der Schmerzreduktion (30 % oder mehr), bei der Kalorienaufnahme der und Verbesserung des Schlafes nicht signifikant überlegen.

Bei HIV-Patienten war die Gewichtszunahme und die Verbesserung des Appetits signifikant besser unter Cannabis gegenüber Placebo.

Bei Übelkeit und Erbrechen und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität war keine Signifikanz vorhanden. Jedoch wurden bei den HIV-Patienten psychiatrische Symptome gehäufter unter Cannabinoiden beobachtet als unter Placebo.

Megestrol war dem Dronabinol überlegen bei der Appetitsteigerung, Gewichtszunahme und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HQoL).
Megestrol war überlegen bei HIV-induzierter Kachexie. In einer kleinen Studie (n = 15) war Dronabinol bezüglich der Gewichtszunahme dem Placebo überlegen.

Zusammenfassend war die Studienlage unzureichend bezüglich der Therapiedauer, weshalb keine Beurteilung der Langzeitwirkung, Langzeitverträglichkeit und Sicherheit gegeben werden konnte. Aufgrund der geringen Datenmenge wurde die Verordnung von Cannabinoiden in der palliativen Begleitung nicht empfohlen.

Kritisch ist anzumerken, dass als Studienendpunkt eine Schmerzreduktion von 30% oder mehr bei Palliativpatienten festgelegt wurde, was als anspruchsvoll, vielleicht praxisfern einzustufen ist. Die diesbezüglichen Aussagen sind nur mit 2 Studien unterlegt, diese bezogen sich ausschließlich auf Nabiximol und THC / CBD.

Jedoch ist insgesamt statistisch eine Tendenz zur Verbesserung der Therapie mit Cannabinoiden zu verzeichnen (30,5 % der Patienten mit Cannabis versus 22,7 % der Patienten mit Placebo erfahren eine Schmerzreduktion von 30% oder mehr), wenn auch die Therapievorteile nicht signifikant sind, bei insgesamt mittlerer Evidenzlage. Gleiches gilt für die Depression. Die Autoren bemerken, dass dennoch Therapieversuche über einige Tage mit Dosisauftitration indiziert sein können.

Bei HIV-assoziierter Kachexie haben Cannabinoide signifikante Vorteile gegenüber Placebo in der Gewichtszunahme (Evidenzgrad A) und Appetitsteigerung (Evidenzgrad B). Allerdings liegen nur 2 Studien vor. Tendenziell wird die Übelkeit besser, auch die depressive Stimmungslage und die HQoL.

Im Bereich der niedrigen Evidenz liegt eine Studie, die THC mit dem synthetischen Corticoid Megestrol vergleicht (n = 469), in dieser Betrachtung ist Megestrol dem Cannabis wirküberlegen. Die Verträglichkeit sowie unerwünschte Nebenwirkungen waren für beide Substanzen vergleichbar. Dronabinol war Placebo überlegen bzgl. Gewichtszunahme bei Patienten mit M. Alzheimer, die Therapiedauer war allerdings kurz, die Patientenzahl gering.

Keine der vorliegenden Studien ist auf dem höchsten Evidenzniveau nach Cochrane-Kriterien, nämlich n=400 oder mehr, >8 Wochen Therapiedauer, 50 % oder mehr an Schmerzreduktion. Die Probleme der Palliativmedizin lauten: Patientenrekrutierung, Abbruch der Behandlung, schwierige Durchführbarkeit in unterschiedlichen Phasen palliativer Erkrankungen (Schwäche, Delir).

Im Gegensatz zu der Arbeit von Whiting et al. (241) aus 2015 wird in der Arbeit von Mücke et al. (158) aus 2016 neuropathischer Schmerz nicht berücksichtigt, daher ist die Datenmenge eine andere, insofern sind beide Reviews nicht vergleichbar. Trotz Evidenz niedriger Qualität ist bei Patienten mit einer HIV-Erkrankung eine Verordnung von Cannabis möglich und zu empfehlen, wenn die Gewichtszunahme das Ziel ist und eine Besserung der Schlafstörung in der Palliation eine Rolle spielt.

Die Arbeiten von Abrams (2016) u. Beal (1997) legen nahe, dass Cannabinoide die Morbidität und die Mortalität von Tumorpatienten nicht beeinflussen.

Speziell zum Tumorschmerz finden sich in der Literaturrecherche lediglich 2 deskriptive Arbeiten (226, 233). Allerdings ist anzunehmen, dass sich Aussagen zu „Cannabis bei chronischen Schmerzen“ übertragen lassen auf Patienten mit Tumorschmerz, da die zugrundeliegenden Mechanismen der Schmerzentstehung vergleichbar sind und der Begriff „Tumorschmerz“ nur „Tumorpatienten mit Schmerz“ meinen kann (knöchern, muskulär, neuropathisch u.a.).


2. Gastroenterologische Erkrankungen:

Nur 1 RCT-Studie (Randomized Clinical Trial) zum Morbus Crohn ist vorhanden. Diese Studie belegt eine signifikante Schmerzlinderung, eine Verbesserung der HQoL, eine Gewichtszunahme von 4,3 kg über 3 Monate und Verbesserung der Durchfälle. Studien zur Indikation „Chronische Pankreatitis“ oder zum „Reizdarmsyndrom“ liegen nicht vor.

In einer Übersicht zu den vorhandenen retrospektiven Studien wird eine Verbesserung der Übelkeit und auch des Appetits, eine Verbesserung des Bauchschmerzes und eine Verringerung der Durchfälle belegt. Daten aus Deutschland zum Gebrauch von Cannabinoiden in diesen Indikationen liegen bis heute nicht vor.

Die aktuelle Literaturrecherche ergab einige Arbeiten zu viszeralen Schmerzen (126,161,190,219). Nabiximol ist wirksam bei Blasenkrämpfen bei MS (126). Die Studienlage zur antientzündlichen Wirkung von Cannabinoiden liegt für den M.Crohn im Evidenzgrad B.


3. Chronischer Schmerz, Rückenschmerz, Fibromyalgiesyndrom (FMS) und Muskelschmerz

Die Meta-Analyse von M.-A.Fitzcharles et al. (84) untersucht rheumatologische Erkrankungen, die nach den Kriterien des American College of Rheumatology definiert sind, inkl. FMS sowie degenerative Schmerzen, die seit mindestens 3 Monaten bestehen. Die Arbeit schließt bis 2015 nur n = 159 Patienten in 4 Studien ein. Untersucht wurde Nabilon und THC / CBD-Spray, es fanden sich 2 RCT-Studien (n = 71), beide aus Kanada, mit einer Studiendauer von 2 und 4 Wochen, jeweils nur in 1 Zentrum durchgeführt. Eine Empfehlung für irgendein Cannabinoid konnte nicht gegeben werden. In 3 der 4 Studien wurde der Schmerz durch Cannabinoide verbessert. In einer Studie an Patienten mit rheumatoider Arthritis (Therapiedauer 5 Wochen) waren Cannabinoide dem Placebo überlegen in den Kategorien: Schmerz, Morgensteifigkeit, Schlaf. Bei Fibromyalgie-Patienten war der Befund inkonsistent und uneinheitlich.

Es liegt eine schwache Evidenz für Cannabinoide bei FMS und rheumatoider Arthritis vor. Dieser zurückhaltende Befund wird durch Querschnittstudien kontrastiert, z.B. Ware MA et al. (2005):

16%(n=2969) der Patienten nutzten Cannabis ausschließlich zur Schmerzreduktion. Eine Schmerzreduktion war bei rheumatoider Arthritis zu beobachten, 62 % der Marihuana-User empfanden das Medikament als effektiv.

Im klinischen Alltag nehmen viele Patienten bei ausgeprägter Arthritis Cannabinoide ein; in Kanada nutzen 2/3 der 32000 Personen, die autorisiert sind, pflanzliche Cannabinoide anzuwenden, die Substanzen aufgrund einer schweren Arthritis.

Martin-Sanchez et al. (2009) untersuchen in einer Meta-Analyse 229 Studien (Zeitraum zwischen 1975 – 2008), darunter 18 RCT, davon 6 mit cross-over-Design an 146 Patienten mit verschiedenen chronischen Schmerzen. Die mittlere Schmerzreduktion betrug –0,61 (-0,84 bis -0,37) auf der NRS von 0-10. Alle anderen Studien in dieser Analyse gehen in die gleiche Richtung.

Aggarwal (2009) findet unter 139 Patienten mit chronischen Schmerzen, die auf Cannabinoide ansprechen, 82 Patienten mit myofaszialen Schmerzen, 64 Patienten mit schmerzhafter Neuropathie, 52 Patienten mit bandscheibenabhängigem Rückenschmerz und 27 Patienten mit Osteoarthritis, sowie die Kombination dieser Schmerzbedingungen. Der Autor sieht positive Ergebnisse in der Therapie von Tumorschmerzen, FMS, rheumatoider Arthritis, Spastik bei MS, Neuropathie mit Allodynie und Hyperalgesie, HIV-Polyneuropathie, traumatisch oder chirurgisch bedingten Nervenläsionen, CRPS (früher: M.Sudeck).

Nach der kanadischen FMS-Leitlinie 2013 sollen Cannabinoide nur bei bedeutsamer Schlafstörung bei Patienten mit FMS eingesetzt werden.

Grotenhermen et al. (Cannabis Verordnungshilfe für Ärzte 2017) fanden für den Zeitraum von 1975 bis 2015 insgesamt 35 Studien mit 2046 Patienten, die unter neuropathischen oder chronischen Schmerzen litten. Lynch et al. (2011) haben eine Meta-Analyse über 18 RCT publiziert (n=766); die mittlere Beobachtungsdauer betrug 2,8 Wochen (6 Tage bis 6 Wochen). In 15 der 18 Studien konnte ein statistisch signifikanter Effekt im Sinne der Schmerzreduktion gegenüber Placebo dargestellt werden.

Die aktuelle Literaturrecherche ergibt 15 Arbeiten auf deskriptiver Ebene (14, 35, 45, 57, 58, 61, 64, 80, 142, 155, 225, 236, 240, 241, 258) sowie solche auf höherrangiger Evidenz (8, 63, 102, 126, 158, 184, 234) zur Wirkung von Cannabinoiden bei Schmerz. Bei 6 Studien handelt es sich um Meta-Analysen (8, 63, 126, 158, 184, 234). 1 Studie bezieht sich auf zentralen Schmerz (126).

Deshpande et al. (66) untersuchten in einer Meta-Analyse 6 RCT (n=226); alle Patienten berichteten von einer bedeutsamen Schmerzreduktion, in 3 RCT betrug die Schmerzreduktion mehr als 30 % durch die Anwendung von niedrig dosiertem Marihuana (< 34 mg/Tag) zusammen mit analgetischen Standardtherapien.

Aggarwal et al. (8) stellten anhand einer Meta-Analyse über 38 RCT-Studien fest, dass Cannabinoide empirisch und statistisch signifikant zu einer Schmerzlinderung führen. Diese Feststellung unterstützen 27 Studien (71%), hingegen wurde eine Wirkung durch 11 Studien (29%) verneint. Allerdings war die Beobachtungsdauer in den meisten Studien kurz. Die Nebenwirkungen waren durchgehend leicht und nicht von Dauer.

Whiting et al. (241) bezogen sich auf 28 Studien (17 mit hohem Verzerrungsrisiko), die die verschiedenen chronischen Schmerzerkrankungen untersuchten. Die Studienlage stellte durchgehend eine Verbesserung der Schmerzkontrolle durch Cannabinoide dar, allerdings nicht statistisch signifikant. Die gewichtete Mittelwertdifferenz auf einer NRS von 0-10 betrug -0,46(-0,80 bis -0,11; 95% Konfidenzintervall). Die Ergebnisse waren studienübergreifend nicht konsistent.


4. Neuropathische Schmerzen:

Grotenhermen et al. (Cannabis Verordnungshilfe für Ärzte 2017) fanden für die Jahre 1975 bis 2015 insgesamt 35 kontrollierte Studien an 2046 Patienten zu neuropathischen und chronischen Schmerzen. Die Autoren beschreiben die Verordnung cannabisbasierter Medikamente in dieser Indikation als etabliert.

Cannabinoide werden in einer kanadischen Leitlinie als antineuropathische Therapieoption genannt (Moulin et al. 2014).

In der amerikanischen Leitlinie werden Cannabinoide bei Spastik und MS sowie bei zentralem Schmerz empfohlen (126).

Petzke et al. (184) empfehlen Cannabinoide gegen neuropathische Schmerzen für eine kurz- und mittelfristige Therapiedauer, bei nicht ausreichendem Effekt der Erst- und Zweitlinientherapie für ausgewählte Patienten. Die Empfehlung basiert auf 15 Studien mit 1619 erwachsenen Patienten, unabhängig von Applikation und Zusammensetzung der Cannabinoide; das Ergebnismaß war die Anzahl der Patienten mit 50 % oder mehr bzw. 30 % oder mehr Schmerzreduktion.

10 Untersuchungen verwendeten THC/CBD-Spray (32,5/30 – 130/120 mg/Tag), 1 Studie Dronabinol (2,5 – 5 mg/Tag), 2 Studien benutzten Nabilon (1-5 mg/Tag) und 2 Patienten nahmen zwischen 4-9%igen Medizinalhanf. Cannabinoide waren in der 50%igen Schmerzreduktion Placebo nicht überlegen, jedoch signifikant überlegen bei 30 % (9 Studien, n=1346).

In 13 Studien (n=1565) waren Cannabinoide dem Placebo überlegen für das Kriterium „durchschnittliche Schmerzreduktion bei Studienende“. In der „allgemeinen Besserung“ waren Cannabinoide dem Placebo signifikant überlegen, ebenso für die gesundheitsbezogene Lebensqualität (HQoL), allerdings nicht signifikant. Darstellbar über 11 Studien (n=1574), wurde kein klinisch relevanter zusätzlicher Schaden durch die Verordnung von Cannabinoiden ausgelöst. Für eine mögliche Auslösung von Nebenwirkungen bestand kein statistisch relevanter Unterschied zwischen Cannabinoiden und Placebo, außer für psychiatrische Nebenwirkungen (zuungunsten der Cannabinoide).

In der Subgruppenanalyse profitierten Patienten mit Z.n. (Zustand nach) Rückenmarksverletzungen von einer signifikanten Verbesserung des Allgemeinbefindens. Patienten mit Chemotherapie-induzierter Polyneuropathie allerdings verschlechterten sich signifikant in der HQoL. (Anmerkung: Unklar bleibt, welchen Anteil die Grunderkrankungen an dieser Verschlechterung haben).

Petzke et al. schlagen entsprechend der kanadischen Leitlinie vor, Cannabinoide als Drittoption gegen neuropathische Schmerzen einzustufen, während in der Regel Gabapentin, Pregabalin und selektive noradrenerge Wiederaufnahmehemmer (SNRI) als Mittel der ersten Wahl, Tramadol und starke Opioide als Mittel der zweiten Wahl gelten.

Diese Empfehlung erscheint kritikwürdig, da sich einerseits die Erst- und Zweitlinientherapie bis 2018 deutlich verändert hat, beispielsweise durch die Zulassung neuer Optionen wie Tapentadol und lokale Therapieoptionen, andererseits die Nebenwirkungsbelastung mehrerer der erwähnten Substanzen im Versorgungsalltag deutlich höher liegt als diejenige von Cannabinoiden. Für den Schwerkranken spielt die Vermeidung von zentralen Nebenwirkungen und der Erhalt des Bewusstseins eine vorrangige Rolle in der Alltagsgestaltung.

Erforderliche Direktvergleiche zwischen Cannabinoiden und anti-neuropathischen Schmerzmedikamenten existieren bis heute nicht. Auch fehlen Daten zur Anwendung von Cannabinoiden bei Kindern vollständig. Mittlerweile liegen aber Studien über einen Zeitraum von 2 Jahren vor, die für eine längerfristige anti-neuropathische Wirkung von Cannabinoiden sprechen (Rog DJ et al. 2007, Hogart, B. et al. 2015, Zajicek JP et al. 2005).

Aggarwal (8) hebt hervor, dass Cannabinoide bei schwierig zu behandelnden Polyneuropathien, so bei der HIV-assoziierten Form, als nahezu alleinige, effektive und sichere Therapieoption gelten könnten.

Die Literaturrecherche ergab mehrere Studien (13, 42, 169, 184, 235), die zumal mit der bekannten älteren Literatur erlauben, die Wirkung von Cannabinoiden gegenüber neuropathischen Schmerzen dem Empfehlungsgrad A zuzuordnen.


5. Chemotherapie - induzierte Übelkeit / Erbrechen (CINV)

Übelkeit und Erbrechen stellen eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität von Patienten unter Chemotherapie dar, bis zu 20 % der Betroffenen müssen mit dieser Komplikation rechnen (Craver et al. 2011, Palli SR et al. 2015).

Das NNCN (National Comprehensive Cancer Network) empfiehlt in ihren Clinical Practice Guidelines die Verwendung von Dronabinol und Nabilon gegen CINV.

Die Leitlinien der ASCO (American Society of Clinical Oncology) empfehlen, Cannabinoide denjenigen Patienten vorzubehalten, die auf 5-HT3-Rezeptorantagonisten, NK-1 Rezeptorantagonisten und Dexamethason nicht ansprechen oder diese nicht vertragen.

Die Arbeit von Tafelski, Häuser und Schäfer (2016) kam zu dem Schluss, dass die Rolle und Stellung der Cannabinoide im Vergleich zu den Standardmedikamenten in dieser Indikation unklar bleibt. Während Pflanzenextrakte nicht gegen CINV empfohlen werden, wird im Einzelfall bei therapierefraktärer Übelkeit und Erbrechen unter Chemotherapie eine Verordnung von Cannabinoiden als eine Therapieoption jenseits der 1. und 2. Linie (5-HT3- und NK 1- Antagonisten) benannt.

Die Arbeit von Tafelski, Häuser und Schäfer schloss lediglich 6 systematische Reviews ein und erfasste die Anwendung folgender Substanzen: Dronabinol, Levonantradol, Nabilon und Pflanzenextrakte.

Die gefundene Datenlage war heterogen und inkonsistent. Das Alter der eingeschlossenen Patienten lag zwischen 3,5 und 82 Jahren. Die Patientenzahlen waren klein, die zugrundeliegenden Tumorerkrankungen und Chemotherapien wurden nicht spezifiziert, die Referenzsubstanzen zur Behandlung des Erbrechens waren variabel. Im Ergebnis ist die Evidenz von Cannabis gegen Placebo und alternative Antiemetica nur mäßig.

Likar et al. (2017) untersuchten retrospektiv 33 Patienten, die Dronabinol gegen CINV erhalten haben. Die Befunde legten nahe, Dronabinol in therapierefraktären Fällen zusätzlich zu den etablierten Antiemetika einzusetzen. Die Medikation sei bei reduziertem Appetit Mittel der 1.Wahl.

Studien, die 5-HT3- und NK1- Antagonisten direkt vergleichen, fehlen.

Die aktuelle Literaturrecherche ergibt 2 deskriptive Arbeiten (119, 226) und Expertenmeinungen (147) sowie 2 Meta-Analysen (241, 250). Whiting et al. (241) fanden eine höhere Ansprechrate von Cannabinoiden im Vergleich zu Placebo bei CINV (47 % versus 20 %), basierend auf 3 Studien, allerdings bei erhöhtem Nebenwirkungsrisiko. Grotenhermen et al. (Cannabis Verordnungshilfe für Ärzte 2017) fanden zwischen 1975 und 2015 bei einer Patientenzahl von n=1581 insgesamt 33 Studien und bezeichneten die Indikation CINV für Cannabinoide als etabliert. Für die Indikation CINV existiert in Deutschland die Zulassung für ein Fertigarzneimittel (Nabilon).


6. Schmerzhafte Spastik:

Die aktuelle Literaturrecherche ergab deskriptive Studien (14, 145), aber auch höherrangige Arbeiten (126, 142, 241), die die Wirkung von Cannabinoiden auf schmerzhafte Spastik belegen, so dass, zumal vor der bekannten älteren Literatur, der Empfehlungsgrad A für diese Indikation begründet ist; ein Fertigarzneimittel (THC/CBD) besitzt die Zulassung gegen schmerzhafte Spastik.

Für die Indikation „spastische Schmerzen bei MS (Multiple Sklerose)“ existiert die Zulassung für ein Fertigarzneimittel (THC/CBD) in Deutschland.


7. Schlaf:

Aggarwal (8) benennt 4 Studien, die dafür sprechen, dass die Schlafqualität durch Cannabinoide signifikant gebessert werden könne.

Mehrere Arbeiten haben sich, in der Regel nebenbefundlich, mit der Wirkung von Cannabinoiden auf den Schlaf befasst (49, 142, 226, 236, 240). Bis auf 1 Übersichtsarbeit (84) sind diese Arbeiten durchgehend deskriptiv. Es wird eine grundsätzliche Tendenz zur Verbesserung der Schlafqualität berichtet. Cannabinoide seien in ihrer Wirkung auf den Schlaf vergleichbar mit Amitriptylin (84). Dieser Befund wurde später durch M.-A.Fitzcharles et al. (84) infrage gestellt.

Babson et al. (17) beschreiben, dass CBD Schlafstörungen und Tagesmüdigkeit durch Modulation der REM-Phasenarchitektur verbessern könne. Durch Nabilon und Dronabinol werde die Schlafapnoe verbessert, THC vermindere die Einschlaflatenz.


8. Neuropsychiatrische Erkrankungen:

Während manche Nebenwirkung einer Therapie mit Cannabinoiden aus dem Bereich der Neuropsychiatrie stammt, werden umgekehrt für psychische Erkrankungen die therapeutischen Effekte von Cannabinoiden gesucht.

Die Literaturrecherche von 12/2017 ergibt nahezu ausschließlich deskriptive Arbeiten, mehr zu Angststörungen als zu depressiven Bildern (17, 37, 49, 226, 236, 240) sowie eine deskriptive Arbeit zur post-traumatischen Belastungsstörung PTBS (36). Auch die Meta-Analysen erwähnen psychische Störungen als Indikation nur nebenbefundlich (250).

Viele Arbeiten untersuchen eher die allgemeine gesundheitsbezogene Lebensqualität HQoL (93, 166, 233). Die vorliegenden Daten sind nicht konsistent.